□ 陶黎纳/文

中国拥有全球最多的人口，也拥有全球最多的疫苗生产企业，约36家，以及最大的疫苗使用量，年接种量近10亿剂次。

中国在疫苗管理方面仍存在不少问题，如何管控和规制成为立法机关和政府部门亟须深入考量的问题之一。

疫苗审批策略保守

中国每年报告宫颈癌病例13.2万，占全球28％，发病率达到9.6/10万，其中近半数会死于宫颈癌。2008年，诺贝尔生理学和医学奖被授予发现人类乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌密切关系的科学家。

早在2006年，世界上第一支宫颈癌疫苗（即HPV疫苗）已经在美国上市——默沙东公司的加卫苗（Gardasil，可预防4个型别HPV，4价疫苗）。三年后，相同技术的史克公司的卉妍康（Cervarix，可预防2个型别HPV，2价疫苗）也上市。2014年，默沙东公司的加强版加卫苗（可以预防9个型别HPV，9价疫苗）又上市了。

2价和4价宫颈癌疫苗估计能预防70％的宫颈癌，9价疫苗估计能预防90％的宫颈癌。由于宫颈癌疫苗优异的性能，目前已经获得全球100多个国家和地区（包括香港、澳门和台湾）批准使用，接种了上亿剂，同时进行的大量安全性研究结果表明：宫颈癌疫苗是安全的。

中国大陆地区却迟迟没有引进宫颈癌疫苗。国家食品药品监督管理总局（CFDA）是中国大陆疫苗上市审批的主管机构。

早在2009年，默沙东公司的加卫苗就已经在中国开展Ⅲ期临床试验；2013年，默沙东公司将临床实验数据提交CFDA审批；2014年，加卫苗的审批状态更新为暂停状态。据了解，暂停审批的关键技术原因在于，CFDA对宫颈癌疫苗效果的判断标准与国际标准不同。

HPV感染与宫颈癌之间的因果关系铁板钉钉，但从感染HPV到发展成宫颈癌需要十多年或几十年。与HPV类似的是乙肝病毒，乙肝病毒与肝癌之间也有密切关系，接种乙肝疫苗预防肝癌的效果已经被实践证实。

以宫颈癌疫苗的使用年限，目前已观察到可有效降低HPV感染，还没有直接观察到可降低宫颈癌发病率，但逻辑上完全可以推导出这样一个结论：预防了HPV，就能预防宫颈癌。基于前述逻辑和乙肝疫苗预防肝癌的强有力佐证，国际上将宫颈癌疫苗效果判断标准定位于“消除HPV的持续感染”。

中国大陆不完全认可上述国际标准，CFDA认为仅有“消除HPV的持续感染”不够，还必须加上“降低癌症病变率”才行。以目前申报的宫颈癌疫苗临床试验样本量以及观察到宫颈癌所需的年限，中国大陆的女性距离在家门口接种宫颈癌疫苗还很远，很多女性不得不专程飞去香港接种宫颈癌疫苗，这甚至已经成为某些香港旅游线路的招牌项目。

根据CFDA网站公布的信息，目前国产宫颈癌疫苗有两家公司处于Ⅲ期临床试验阶段，比默沙东公司和史克公司的疫苗至少迟了五年以上。如果CFDA坚持以“降低癌症病变率”作为上市标准，那么国产宫颈癌疫苗会更加遥遥无期。如果CFDA最终将疫苗效果判断标准调整成与国际标准一致，那有可能进口疫苗和国产疫苗可以同期上市。不得不考虑这样一种可能性，即CFDA坚持自己的效果判断标准，有可能是为了保护国内的疫苗行业。

与宫颈癌疫苗有类似遭遇的还有肺炎结合疫苗。肺炎疫苗有两种工艺，多糖疫苗和结合疫苗，后者能有效预防婴幼儿的肺炎球菌肺炎。

国产肺炎结合疫苗尚在研制过程中，辉瑞公司的肺炎7价结合疫苗（Prevenar，沛儿）于2008年在中国大陆地区上市。沛儿零售价800元左右，是中国大陆有史以来最贵的疫苗，接种全程需要4剂。虽然非常贵，但其预防肺炎球菌肺炎的效果非常显著，美国等发达国家均将其纳入医保支付范围，世界卫生组织也将肺炎结合疫苗列为最优先推荐接种的疫苗之一。

沛儿在中国大陆的用量虽然不多，但确实满足了一部分对费用不敏感但对健康高度关注的公众需求，而且也越来越受欢迎。

根据CFDA的规定，进口药品的注册证需要每五年审核一次，重新发证才能继续使用。沛儿在最近的审核中未能获得新证，不得不停用。

根据CFDA的疫苗上市批签发信息，最后一批沛儿于2014年1月上市，目前市场上沛儿存货已经所剩无几。辉瑞公司于2010年推出沛儿的升级产品——沛儿13，比沛儿多预防6个型别的肺炎球菌，效果更佳。沛儿13也正在CFDA申请注册，还无法上市。沛儿退出，沛儿13还在注册，这直接导致国内现阶段唯一针对2岁以下婴幼儿预防肺炎球菌感染的市场出现空白。由于CFDA的药品注册流程需要时间漫长，这个空白期可能长达五年。

由于保守的疫苗审批策略，中国大陆女性和婴幼儿在面对宫颈癌和肺炎球菌肺炎的威胁时，将不得不接受无苗接种的局面。

必备疫苗供应断链

全球有19个国家要求1岁及1岁以上入境者必须接种黄热病疫苗，有效期十年。2015年9月下旬，《南方周末》的一篇调查报道称，某人要去巴西考察，出发前按巴西的入境要求，到北京国际旅行卫生保健中心注射黄热病疫苗，却被告知黄热病疫苗已缺货多日。当被问及“马上要出国考察，该怎么办”时，保健中心的回答竟然是“那就出不去了”。

《南方周末》的报道中，还提到多种儿童常规接种的疫苗出现短缺的现象。实际上，中国疾病预防控制中心2015年以来已经多次调查麻疹类疫苗（含麻疹成分的疫苗）的供应和短缺情况，疫苗短缺已经是一个全国性的普遍现象。从中国食品药品检定研究院公布的每年疫苗上市数据中，可以确认黄热病疫苗和麻疹类疫苗的供应存在明显问题。

黄热病疫苗的供应问题不是第一次发生，2009年全年停产导致2010年出现过黄热病疫苗短缺，当时的解决方案是临时调用国外的黄热病疫苗救急。

按CFDA对进口疫苗的审批标准，进口疫苗未经在中国大陆批准上市而直接使用，属于严重违规。这次不规范的紧急使用国外黄热病疫苗的事件，并未解决黄热病疫苗供应问题。2012年和2014年，黄热病疫苗又全年停产，这次严重缺货不可能再违规使用国外的黄热病疫苗，于是出现了“接种不到黄热病疫苗只能不出国”的一幕。

中国从2007年底开始扩大国家免疫规划，规定儿童在8月龄要接种1剂麻风疫苗，18月龄接种1剂麻腮风疫苗。根据这个接种程序，再结合每年出生的儿童数，我国每年至少需要3200万支麻疹类疫苗。再加上发生麻疹疫情后的应急接种以及开展强化免疫，我国2008年至2014年，平均每年麻疹类疫苗上市量达到8080万支。2015年上半年，我国的麻疹类疫苗上市量却只有2126万支，只相当于之前平均上市量的一半。

何种原因导致黄热病疫苗停产以及麻疹类疫苗上市量锐减？那是因为根据“十二五“规划，2014年1月1日前未通过2010年版“生产质量管理规范认证”的疫苗须一律停产。黄热病疫苗就因未通过认证而停产，目前生产企业的疫苗车间已经重新获得论证，有望在2015年11月底恢复供应。麻疹类疫苗供应量下降，除了前述原因，还有厂家自行调整生产车间和产量的因素。

黄热病疫苗对于一些出国人员是“刚需”，但我国只有一家企业生产该疫苗。从国家疫苗供应保障的角度，一种疫苗仅由一个单位供应，存在较大的供应风险。从国家药品管理的角度，黄热病疫苗屡次出现停产，生产车间需要改造，管理者应当掌握这些情况并制定合理的解决方案，比如可以开辟绿色通道对国外黄热病疫苗特事特办。

麻疹类疫苗供应量下降导致严重缺货的问题，则显示出疫苗供应的主管部门（CFDA和各生产企业）与疫苗使用部门（中国疾病预防控制中心）缺乏有效的沟通。如果三者间经常交流疫苗供应和使用信息，中国疾病预防控制中心就可以避免在2015年安排意义不大的2200万支麻疹类补充免疫活动，让有限的疫苗用于保障常规接种。

疫苗身份认证混乱

2015年3月，无锡市姜女士的宝宝服用一种叫“兰菌净”的自费疫苗后，出现了川崎病的症状。虽然兰菌净被当作自费疫苗和其他自费疫苗一起，印制在江苏省卫生厅制作的预防接种证上，但姜女士对兰菌净的疫苗身份产生怀疑。在记者的帮助下，她终于确认，兰菌净不是预防用的疫苗，而是治疗用的药品。

上述事件后，国内媒体纷纷揭露兰菌净黑幕。实际情况并不复杂。兰菌净符合疫苗的原理，但其预防效果并未得到证实。兰菌净产自意大利，在当地被当作疫苗管理，但美国和多数发达国家并未将其视作疫苗。疫苗领域的权威著作《疫苗学》也没有收录兰菌净，世界卫生组织的疫苗网页里也没有兰菌净的影子。世界卫生组织专家兰斯认为“兰菌净不是现代意义上的疫苗，更应被称为免疫增强剂”。兰菌净以“治疗性生物制品”的身份在中国取得上市资格，而疫苗的分类应该是“预防性生物制品”。即使作为治疗性药品，兰菌净获得的认可也极为有限。美国FDA不知道有兰菌净，欧盟药典也没有收录兰菌净。兰菌净仅在意大利、乌克兰、德国、瑞士、葡萄牙、越南、泰国、菲律宾、马来西亚、中国的台湾和香港等少数地区使用。

不是疫苗的兰菌净，如何被当作疫苗在接种门诊推荐给儿童使用？

兰菌净于2004年在中国获批上市，最初在呼吸系统感染领域作为治疗性药品使用，但市场并未打开。后来，兰菌净尝试进入预防接种领域，正好契合了很多家长希望提高孩子抵抗力的想法，加上其丰厚的收益，逐渐在全国的接种门诊被广泛应用。

起初，兰菌净并未大张旗鼓地宣传自己是“疫苗”，随着其使用量的上升，各省卫生厅在印制预防接种证时将其排入自费疫苗种类介绍，并公开将其纳入其他预防接种宣传资料。不过这只是基层部门的自发行为，真正让兰菌净具备官方认证“疫苗”身份的，是2007年中国疾病预防控制中心开发的《中国儿童预防接种信息管理系统》将兰菌净收录为疫苗。有了官方认证，兰菌净顺理成章地成为“疫苗”，除了上海以外的全国各省市接种门诊均开始光明正大地使用兰菌净。兰菌净经销商自己制作的宣传材料上也开始出现“疫苗”、“口服疫苗”、“口服多价多联广谱疫苗”等字样。

国内媒体揭露兰菌净后，国家卫生计生委于5月份紧急下发《关于规范预防接种工作的通知》，其中明确要求，严禁将治疗性生物制品作为疫苗向群众推介使用。同时，中国疾病预防控制中心发布2015版《预防接种信息管理系统数据交换技术指南》，原属于兰菌净的第27号编码，已经留空。兰菌净逐渐退出全国预防接种领域，事件得以平息。

兰菌净事件暴露出三个问题：一、预防接种管理和实施机构缺乏对疫苗定义的科学认识，也不了解中国对疫苗的管理要求，导致兰菌净以模糊的身份挤入预防接种领域；二、中国疾病预防控制中心在开发信息系统中，没有对从基层采集到的信息进行甄别就将兰菌净纳入系统，导致兰菌净借官方认证疫苗的名义大力推广；三、即便作为治疗性生物制品，兰菌净的有效性并未获得美国或世界卫生组织的权威认可，CFDA对宫颈癌疫苗效果的要求超过国际标准，但对于兰菌净却显得太宽松，应该在每五年一次的复审过程中，不予批准才对。

中国已经成为世界第一的疫苗生产大国和使用大国，“为公众提供与世界主流水平接轨的疫苗选择，满足公众对健康的不同层次需求”，应该成为中国疫苗管理者和使用者的目标。

中国疫苗管理者应该避免在科学上自设标准，努力将科学界主流认可的疫苗引入国内，同时也应该给予国内同类疫苗研发和生产机构足够的支持。

中国的疫苗管理者与使用者之间应该加强沟通，统筹安排生产计划和使用计划，保证疫苗的平稳有序供应，并对意外情况制定应急预案。同时，疫苗管理者和使用者还应该严格遵守相关规范和要求，避免出现纰漏。

作者为上海市疾病预防控制中心免疫规划所主管医师