□本刊记者王小实习生 金攀/文

2016年7月12日，首个宫颈癌疫苗获得国家食品药品监督管理总局（下称食药监总局）批准上市。

宫颈癌是世界上唯一被破解的癌症，也是全球第二大妇女常见恶性肿瘤，中国每年新增宫颈癌病例超过13万人。而疫苗可起到预防宫颈癌的作用。

此次被批准上市的是葛兰素史克（GSK）麾下的疫苗产品Cervarix（商品名希瑞适）。目前预计，希瑞适将于2017年一季度正式上市。希瑞适和其他疫苗的接种渠道一样，将在各城市的社区医院/社区卫生服务中心提供接种。

HPV疫苗的适用人群

宫颈癌是一种人类乳头瘤病毒（HPV）在作祟，在已发现的100多型HPV中，HPV-16型和HPV-18型是高危型病毒。这次获批的Cervarix为二价苗，免疫对象正是这两个高危病毒。

HPV主要通过性行为传播。凡是有性生活的女性都有可能通过性接触而感染HPV，但持续感染高危类型的HPV，是宫颈癌及其癌前病变发生的必要因素。

世界上第一支HPV疫苗2006年在美国上市，是默沙东公司推出的加卫苗（Gardasil），为四价苗，针对HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18四种病毒，后来默沙东又推出了九价苗，估计能预防90％的宫颈癌。

HPV-16和HPV-18引起的宫颈癌占全球宫颈癌病例的70％。中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林对《财经》记者分析，二价HPV疫苗对国内人群的预防率达到84.5％，高于全球平均值。

GSK提供给《财经》的一份资料显示，全球大规模临床研究证实了Cervarix对其他型别HPV具有交叉保护效力。而且在未感染人群中，Cervarix对任何型别HPV引起的宫颈癌前病变（CIN3+）的总体保护效力达到93.2％。这是目前为止所发表的对于任何型别HPV引起宫颈癌前病变的最高总体保护效力。

宫颈癌疫苗已获得英国、澳大利亚等100多个国家及地区（包括香港、澳门和台湾）批准使用，接种了上亿剂。9岁至26岁是接种最佳年龄段，理论上男女都可以接种。HPV病毒，可引发男性的尖锐湿疣、肛门癌、口咽癌等，所以男性注射HPV疫苗也是一种科学的防护手段。不过，此次在国内获批的疫苗适用于9岁－25岁的女性人群接种。

女性注射HPV疫苗的最佳接种人群是没有发生过性行为的女性，初潮前后接种效果最佳。有研究显示，宫颈癌疫苗的保护效果随着接种人群年龄的增长而下降，因此，女性在初潮前后接种效果最佳。

美国食品和药品管理局（FDA）为HPV疫苗标注的接种年龄为9岁至26岁之间。“理论上讲，因为小孩子的免疫机制比大人好，打了疫苗产生的抗体会比大人高些。”中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所副教授赵方辉曾对《财经》记者解释，“一群女性，群体年龄越小，发生性行为的人数越少，疫苗的保护效果也就越好。”

宫颈癌疫苗只可用于预防，对于已经感染病毒的患者并无治疗作用。这也表明，未发生过性行为的女性为最佳接种人群。

不过，国外已有临床研究显示，Cervarix在25岁以上女性中（无论是否有性生活）仍有保护效力。葛兰素史克也在收集分析相关数据，准备向FDA递交申请，证明26岁－45岁人群使用Cervarix同样有效。

目前正在走国内审批流程的Gardasil四价疫苗，受试人群年龄已到45岁。这对26岁－45岁年龄段的女性无疑是一个利好消息。

其实，澳大利亚现已批准Cervarix的适用范围为，10岁－45岁的女性。香港防癌协会就认为超过26岁也可以接种，因为即使已经感染了HPV，也不一定正好感染到了疫苗对应的所有亚型。

这款已经来到家门口的HPV疫苗的售价还未明确，葛兰素史克中国公司相关人员对《财经》记者表示，我们将探索创新的定价方式，以支持希瑞适尽早纳入国家计划免疫项目。在进入国家计划免疫项目之前，在自费市场的上市定价，我们正在评估过程中。

预防宫颈癌的两大手段

虽然WHO将宫颈癌视为最有可能被消灭的癌症，但其在发展中国家是重灾区，每年有20万人因此死亡，占全球此种癌症死亡人数的80％。中国每年新增宫颈癌病例超过13万人，死亡人数约3万人。全球疫苗免疫联盟（GAVI）预计，若不及时干预，未来发展中国家宫颈癌的死亡率将占到全球90％。

疫苗注射作为一级预防手段，被世界公认为是消除疾病最有效的方法。经过近十年的使用，世界卫生组织（WHO）、美国食品和药品管理局（FDA）和欧盟都建议，在合适的人群中大规模使用HPV疫苗，以降低宫颈癌的风险。

HPV疫苗已经和流感、麻疹等疫苗一样，被纳入美国儿童疫苗项目（VFC）。家庭经济状况不佳者，则可以通过联邦基金获取免费接种。美国的感染高峰出现在20岁左右女性人群。

中国的形势不容小觑，受到HPV感染人群有“双高峰”现象。乔友林此前分析，中国受到HPV感染的高峰群体，多为40岁左右的中年妇女。年轻人免疫力强，感染高峰出现在这个阶段，患病风险不大，而30多岁后，由于免疫力减弱，排除病毒困难，造成持续感染，引发癌症的可能性更大。

在20岁左右的中国年轻女性人群中，也出现一个HPV感染的小高峰。这和性观念的进一步开放，性行为提前相关。对于“双高峰”现象，乔友林表示，这对癌症防控是个极大的挑战。

在疫苗没有到来时，中国应对宫颈癌的主要办法是通过对HPV病毒的筛查，以实现早诊早治，部分起到预防癌症的作用。

宫颈癌是目前最容易预防的癌症类型，病因明确、潜伏期长，只要有效、积极地做筛查，做到早发现、早诊断、早治疗，也能降低宫颈癌的发病率和死亡率。美国妇产科医师学会（ACOG）最新的宫颈癌筛查和预防实践指南提出，30岁以下的女性每三年做一次细胞学筛查就可以，超过30岁的女性则既可以做三年一次的单一细胞学检查，也可以做五年一次的联合筛查。

重庆市肿瘤医院妇科肿瘤科主任王冬建议，虽然只有极少的宫颈癌案例发生在正常女性20岁之前，但21岁以下女性如果已有三年及以上的性生活，还是应该进行检测，提早发现病情，达到预防的功效。

国产疫苗何时上市

葛兰素史克和默沙东一直都在努力把宫颈癌疫苗推入中国市场。此次，前者能够早获批，是因为比后者早行动了半年，而且，“葛兰素史克提供的样本有6000个，比默沙东的3000样本多出一倍”。乔友林对《财经》记者分析。

食药监总局是中国大陆疫苗上市审批的主管机构。根据中国《药品进口管理办法》，拿不到通关单的药品一律不准入境，而获得通关单的先决条件，是获得《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。

尽管Cervarix在基于长达四年全球大规模临床研究结果之上，确保了安全性，但进口药物需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生的影响。因此，进口的疫苗还需要在中国进行完整的临床试验。

中国进口药品注册审批主要有三个环节，首先要获得临床试验批件；第二步，申请者开展临床试验，临床试验必须完全参照新药研发的要求开展；第三步，临床试验结束后进行评审。符合规定者，方才准许进口。仅三期临床试验就要花去几年的时间，这三步程序使进口疫苗迟迟未能进入中国市场。

除了进口一途，国产疫苗也在紧锣密鼓研发中。2011年10月，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，已将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。

国内数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。目前，跑在最前边的有两家，乔友林介绍，“已经进入三期临床试验的，有厦门大学教授夏宁邵团队和上海泽润生物科技有限公司。”

夏宁邵领导的联合研究团队主攻的也是针对HPV-16、HPV-18二价苗，不过是基于大肠杆菌表达系统，相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言，这种国产疫苗成本更低，不过前期研发投入的经费会更多。

国产疫苗的“拦路虎”是除了能否将疫苗做好，还和进口疫苗一样，面临一个标准的阻碍。

对宫颈癌疫苗的有效性，食药监总局的终点标准是“降低癌症病变率”，而国际标准是“消除HPV的持续感染”，即以病毒持续感染的数据取代癌变的数据作为终点指标。

早在2009年，默沙东公司的加卫苗就已经在中国开展Ⅲ期临床试验；2013年，默沙东公司将临床实验数据提交CFDA审批；2014年，加卫苗的审批状态更新为暂停状态。《财经》记者了解到，暂停审批的关键技术原因在于，食药监总局对宫颈癌疫苗效果的判断标准与国际标准不同。

食药监总局认为仅有“消除HPV的持续感染”不够，而“降低癌症病变率”难以提供证据。这已引发了几年的争议，反对者认为，为了让国内人群更早用上疫苗，标准需要有一定的宽度，适用国际标准就好。

据一位上海疾控系统工作人员分析，如果食药监总局坚持以“降低癌症病变率”作为上市标准，那么国产疫苗会变得遥遥无期。如果最终将疫苗效果判断标准调整成与国际标准一致，那有可能进口疫苗和国产疫苗可以同期上市。

乔友林透露，食药监总局并未更改规矩，此次葛兰素史克获批，证明其已经越过了这一难关。他预计，国产宫颈癌疫苗明后年有望面世，但最终还是要看标准是否能改变。