尽管还有不足，但无损CAR-T疗法成为最具潜力的抗癌方法之一；只要疗效足够强大，其他问题可以逐步优化

文/本刊记者 贺涛编辑/王小

12岁的埃米莉·怀特海德（Emily Whitehead）脸上洋溢着笑容，像同龄的女孩子一样活力十足。无法想象，埃米莉在五年前曾是一个白血病患者，经历了两轮化疗失败后，医生已经无能为力。

在死亡的边缘，埃米莉拼命抓住了那根稻草—— CTL-019，这是一种尚处于试验阶段的CAR-T细胞免疫疗法，艾米莉奇迹般地康复了。

2017年7月12日，美国食品和药品监督管理局（FDA）的肿瘤药物专家咨询委员会投票10∶0，一致通过CTL-019用于治疗儿童和青少年的急性淋巴性白血病。当天，埃米莉也来到现场助阵，成为CTL-019鲜活的疗效证据。

在绝大多数情况下，FDA都会遵从专家咨询委员会的意见，也就是说，CTL-019非常可能成为全球首个获批上市的CAR-T疗法，预计在10月3日，获得最终批准。

2017年，很可能是CAR-T疗法上市的元年。

“有生命力的药物”

仅仅在几年前，医学界还对CAR-T疗法能否治疗癌症将信将疑。它的声名鹊起，正是源于治愈埃米莉的神奇表现。

2010年，5岁的艾米莉患上急性淋巴细胞白血病(ALL)。在现代医学的语境下，这种病的治疗还是相当乐观的：在100个罹患ALL的儿童中，有85人可以通过化疗获得痊愈。但很不幸，艾米莉不在此列。

在两轮徒劳无功的化疗之后，她处于器官衰竭的边缘，身体状态每况愈下，癌细胞仍在她体内疯狂扩增，而医生已经无计可施。

维系两年后，艾米莉和父母来到费城儿童医院，参加在这里进行的CAR-T临床试验。此前，只有几个成年人早期接受过这项治疗，其有效性和安全性存有太多未知，艾米莉成为第一个接受它的儿童患者。

这是艾米莉的最后一搏。

美国科学院院士、宾夕法尼亚大学Perelman医学院病理系终身教授卡尔·朱恩（Carl June）是这个项目的主持者，当时，他对于治疗结果也是心里没底，“那时非常怀疑我们培养的T细胞能否对抗她体内来势汹汹的白血病癌细胞”。

CAR-T有个拗口的名字，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。治疗过程是这样的：抽取埃米莉的血液，从中提取名为T细胞的白细胞——它们是人体免疫系统的“士兵”；然后利用改良的艾滋病病毒对这些白细胞进行改造，普通“士兵”经过特训成为“特种兵”，能够识别并消灭癌细胞；这些变强的“特种兵”被送回埃米莉体内。

在经历了连续高烧后，埃米莉挣脱了死神之手，重新开始体验生命的美好。

CAR-T疗法在埃米莉身上的成功，大大增加了研究者们的信心，不断推动研究向前发展。到2015年4月，诺华制药在全球范围内启动了一个多中心II期临床试验。此次FDA专家咨询委员会对于CTL-019的绝对支持态度，正是基于这项临床试验的数据。

在这项临床试验中，CTL-019一次治疗能够让83％的患者进入完全缓解，即白血病的症状和体征完全消失了。要知道，这些患者可不是普通的白血病患者，他们已经历了各种可能的治疗方法，如化疗、靶向治疗等，其中56％的患者接受过干细胞移植的治疗，但都未取得预期的效果，病情还在恶化。

通常情况下，他们的生存时间不超过半年。由此看来，CTL-019的疗效确实惊人。

在美国，ALL是最常见的儿童癌症，约占15岁以下儿童癌症确诊病例的25％。其中，那些多次复发或者难治性B细胞ALL儿童及青少年患者，五年无病生存率低于10％－30％。CTL-019一旦获批上市，将为这部分患者打开一条生路。

包括CTL-019在内的CAR-T细胞疗法，与检查点抑制剂药物都属于癌症免疫疗法的范畴。免疫疗法的基本原理就是，利用癌症患者自身的免疫细胞来清除癌细胞。

免疫疗法的第一次重大突破发生在2011年，FDA批准了第一款检查点抑制剂的药物上市。至今，FDA已批准了多款检查点抑制剂新药。未来CAR-T细胞疗法的批准，将成为免疫疗法的第二次重大突破。这两种癌症免疫疗法之间存在很大差异。

从作用原理上，如果将人体免疫系统视为一辆战车，则检查点抑制剂的作用就像是松开刹车，让免疫系统启动；而CAR-T疗法则是踩下油门，加速免疫系统的动员。

在适应症上，目前CAR-T疗法在血液肿瘤上疗效抢眼；而检查点抑制剂则主要针对实体瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。

在临床使用中，检查点抑制剂是现成的药物，每个患者服用的药物是标准化产品；CAR-T疗法则要针对个体进行定制，意味着每个患者输入的细胞都不同。

许多免疫疗法专家认为，一旦研究人员找出如何组合这些方法，癌症的治疗将会实现最大进展。

毫无疑问，现在CAR-T疗法已经成为最具希望对抗癌症的方法之一。作为该领域的主要研究者，卡尔在FDA专家咨询委员会的投票结果公布后表示，这可能会开启免疫疗法新的篇章。

通常一种创新药物上市需要8年-12年的时间，而CAR-T疗法很可能只需要7年。“CAR-T是全新的一种细胞免疫疗法，所有从科学到审批都是创新。”某国外大型制药公司实验室负责人告诉《财经》记者，一旦CTL-019获批上市，将使今后的CAR-T审批更有据可循，对行业内的其他公司肯定是好消息。

它能成为癌症的终极疗法吗？

CAR-T疗法的研发十分热闹，全球多个颇具实力的科研团队云集。人们不禁要问，这种疗法有没有可能最终治愈癌症？

至少卡尔相信，CAR-T技术实际是一个平台，各种癌症最后都可以通过它产生不同的抗原来治疗，新的免疫疗法能够在未来取代以往标准的治疗方法。

目前，CAR-T最成功的应用都和B细胞疾病有关，如ALL和大B细胞淋巴瘤。这是因为科研人员找到了一个精准的靶子—— CD19，它在B细胞分化初期就开始表达，瞄准这个靶，就可以对病变的B细胞实施打击。

此次CTL-019申请上市的适应症为儿童或年轻人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病。根据诺华的计划，在今年内向FDA和欧洲药品管理局提交另外的CTL-019备案，申请治疗复发难治性成人弥漫大B细胞淋巴瘤。

还有一个重要挑战，就是如何推广到其他种类的癌症。美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心的免疫专家斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）告诉《财经》记者，这需要识别在不同的癌细胞中表达的特有的靶向分子。然而截至目前，还没有将CAR-T应用于实体瘤治疗的成功案例。

从根本上说，无法预料和保证癌细胞都一定有可用于CAR-T治疗的作用靶点。即使有的癌细胞上有靶点，但免疫系统未必识别；何况有的癌细胞根本没有区别于正常细胞的抗原，情况非常复杂，“科学家只能现找现试，成功具有偶然性”。中国科学院遗传与发育研究所生物学研究中心高级工程师姜韬称。

可见，进一步扩展适用CAR-T治疗的癌症种类，还有很大的难度，遑论触及治愈癌症的终极目标。

在临床研究中，CAR-T也表现出巨大的风险，主要是细胞因子风暴和神经毒性两种副作用。

艾米莉就经历了前者。在CAR-T细胞注射到体内后，她迅速发烧，血压骤降，陷入重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。直到医生发现她体内的一种蛋白激增，表明她的免疫系统正在不断攻击自身，决定给她使用一种免疫抑制药物，才阻止了这种自杀式攻击。服药后几小时内，艾米莉好转。第二天醒来时，恰好迎来她7岁生日。

细胞因子风暴的策动源，正是由于CAR-T细胞在杀死癌细胞的时候，会释放大量的细胞因子，以激活更多的免疫细胞来共同对抗病原体，这就是细胞因子风暴。由于没有准备，早期接受CAR-T治疗的几名患者都曾经高烧到昏迷不醒很久。

对于细胞因子风暴，FDA专家并不太担心，因为可使用针对性的免疫抑制药物来平息。他们更担心的是神经毒性，这可能导致患者暂时的意识混乱或潜在的致命脑水肿。

药企巨诺的一款CAR-T产品临床试验中，陆续出现5例脑水肿引发的患者死亡，因而先后两次被FDA叫停，最终，巨诺宣布放弃这一产品；凯特制药的KTE-C19在2017年4月底出现1例患者死亡，惊得投资人一身冷汗。在这场竞赛中，诺华的CTL-019试验未见脑水肿，这让本来在研发势头上并不占优的诺华脱颖而出。

FDA咨询委员会希望，这些毒副作用能随着医护人员对CAR-T细胞疗法经验的不断积累得到更有效的控制。里德尔称，“CAR-T疗法在一些患者中有不良反应，但大多数患者的不良反应是可控的。”

不过，阻挡CAR-T疗法应用的最大障碍，很可能不是科学研究的暂时不足，而是经济原因。

诺华给出的CTL-019产品的单次定价，高达60万美元，据说是参照美国骨髓移植费用做出的。

上述国外大型制药公司实验室负责人表示，即使60万美元的收费，很可能都不赚钱。原因是受限于临床研究患者数目，目前仅停留在实验室人工操作阶段，其中分离和筛选细胞产生的相关费用较高。

CAR-T走向市场时，必须要考虑如何将实验室里的技术放大到工厂批量生产。专注于癌症医疗产业的才金资本创始人宫惠珉告诉《财经》记者，CAR-T疗法“从商业上还不是很成熟”，生产成本和复杂性都可能直接限制CAR-T疗法的市场容量。

在T细胞从采集到回输的整个过程中，涉及很多关键技术，即使诺华、巨诺和凯特制药的产品，也是从学术机构获得的，最终，产品要实现商业化必须对工艺进行改造优化，提高产品质量的稳定性。

然而，作为活细胞，CAR-T疗法难以得到像普通药物那样的质量控制标准。活细胞往往在生产过程中产生很多差异。

上海药明巨诺生物科技有限公司总经理李怡平在一次业内交流会议上透露，工业化产品的质量控制非常重要，质控的成本会占到CAR-T生产成本的60％－70％。

实际上，CAR-T疗法不适合做癌症治疗的一线用药。对于大多数白血病患者，通过便宜的化疗即可治愈，根本没必要接受又贵又复杂，还存在一定风险的CAR-T疗法。

但对于一小部分其他治疗都无效、别无选择的患者，CAR-T提供了一个非常好的生存机会。

当然，这都无损CAR-T疗法成为一个最具潜力的抗癌方法。最关键的一点，是它具有足够说服力的疗效，只要疗效足够强大，其他问题可以逐步优化。

中国能否弯道超车？

7月12日，当FDA肿瘤药物专家咨询委员会的讨论议程正在进行时，大洋彼岸的中国食品药品监督管理总局（CFDA）的一批专家也通过FDA官网，同步收看网络直播。第二天上午，CFDA药品审评中心（CDE）生物制品临床部部长高晨燕就接受制药行业媒体《研发客》的专访，称CDE准备迎接第一个CAR-T在中国申报新药临床试验。

这样的快速反应，在中国的行政机关中实属罕见。CDE对于本土CAR-T项目的殷切期盼可见一斑。实际上，CAR-T是中国为数不多的不落后于西方国家的药品研发领域。

通过临床试验数据网站Clinicaltrials.gov查询，截至2017年7月20日，全球注册的关于CAR-T的临床试验有357项之多，其中在中国登记开展的有121项，已经在数量上甩下欧洲，直追美国的134项。

方正证券的一份关于CAR-T疗法的研报分析，CAR-T疗法技术属性极强，可复制性强。对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能。

即使在美国，由于细胞药物是一种“活的”成分，CAR-T疗法的监管模式、推广和传统药物不同，监管较为困难，以致形成了一种“技术领先、监管落后”的局面。研报分析称，这种监管落后于技术的现状，给了中小公司高速发展的机会。小型生物医药企业研发项目少、效率高、政策成本低，能够更快速推动细胞治疗技术。

西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、上海科济、中源协和等众多中国药企已在布局CAR-T疗法。

国外公司巨诺和凯特制药也已进入中国，分别跟国内的药明康德和复星医药联合成立公司。这两单合作性质相似，中方公司对国内法规的熟悉程度有明显优势，成立合资公司后，将有利于外企的产品在中国进入临床研究。

而且，中国曾在审批新型生物制品上表现出敢为人先的勇气。2003年，全球首个基因药物“今又生”获得批准；2005年，全球首个溶瘤病毒产品“安柯瑞”获准上市。这都让积极开发CAR-T疗法的公司们，看到了成功获批投入商业化应用的希望。

高晨燕预计，未来CAR-T产品在中国的申报会出现小高峰。

不过，对于CAR-T这种技术要求非常高的全新疗法，前述大型国际制药公司实验室负责人建议，中国监管部门需要谨慎态度。在他看来，“不能说美国批了，中国就全面放开”。美国做CAR-T领先的主要就三家；而中国做CAR-T的公司有几十家，其中真正有自己核心技术的极少。

尽管有那么多的CAR-T临床试验在中国登记，目前中国公司还缺少优异的临床数据来证明。

美国国家癌症研究所全球健康中心主任爱德华·特林布尔(EdwardTrimble)在早些时候告诉《财经》记者，CAR-T治疗是非常有潜质的疗法，但这需要训练有素的医生和非常好的实验室来准备T细胞。他表示，即使在美国，也仅有几家医院有技术能力来提供CAR-T治疗。

在中国，曾经有一批医疗机构在缺少大规模、正规的临床试验的前提下，就直接开始推广已遭淘汰的、早期的免疫疗法，并收取高额费用牟利。结果，没有发现本土的艾米莉奇迹，却搞出“魏则西事件”。

2016年4月，21岁的癌症患者魏则西在武警北京总队第二医院接受生物免疫疗法治疗后，医治无效死亡。当年5月4日，卫生计生委明确要求细胞免疫治疗须停止应用于临床治疗，而仅限于临床研究；12月16日，CDE发布通知，明确提出，细胞制品未来将按药品评审原则进行处理。

高晨燕表示，从目前药品注册管理办法来看，CAR-T疗法应该按照药品来申报和管理，这条路是通的。

在体内癌细胞消失一年后，埃米莉捧着一块小黑板拍照留念，上面写着：“1 Year Cancer Free”，如今，她已经拍了5张这样的照片，小黑板上的数字涨到了“5”。而且，还会继续涨下去。

如果有一天，CAR-T疗法能够在中国顺利上市，相信也会让一些中国患儿，在不幸中抓住幸运，重新焕发生命的活力。