文/本刊记者 张利 王小 编辑/王小

轻易不对舆论争议表态的国家食药监总局（CFDA），在2017年10月30日发声，官网刊登《总局新闻发言人介绍含马兜铃酸药品使用安全性情况》一文，对已盖棺定论的马兜铃酸肾毒性给予强调，不过，对于马兜铃酸与肝癌相关性，并未表态。

此举源于，10月18日，一篇关于马兜铃酸的重磅论文，登上权威医学期刊《科学-转化医学》（Science Translation Medicine），该研究显示，含马兜铃酸的草药，是导致亚洲肝癌的重要原因之一。一时舆论哗然。

马兜铃酸是存在于一些中草药中的化学成分。因被证明为强致癌物，在欧洲、美国、中国台湾和香港地区都被禁用，但在中国大陆仍被作为处方药管理而应用。

目前，收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有43种。

值得注意的是，在上述官网文章中，CFDA明确表示，“所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价。”这将给心存侥幸的药企戴上一个“紧箍咒”。

由于“中药制剂安全性评价的标准尚不明确，这一政策很难执行”。第三方医药服务平台麦斯康莱的创始人史立臣告诉《财经》记者。

然而，许多家庭都储备了含有马兜铃酸成分的中成药，以用于感冒、止咳等。此次新的研究结论，不仅使中药的可靠性再次受到质疑，且直指国民的健康风险。

争议焦点，致癌风险有多大

《科学-转化医学》发布的这项最新研究称，大陆47％、台湾78％、东南亚56％的肝癌样品具有马兜铃酸诱发的突变分子“指纹”，即患者患病与马兜铃酸诱导的细胞突变相关。

这篇论文第一作者、杜克－新加坡国立大学医学院的黄伟添在回复新华社记者的电邮中说：“我们认为这些发现相当重要，虽然我们已经知道马兜铃酸会导致肾衰竭和上尿路癌症，是一种危险物质，但我们一点不知道在肝癌中马兜铃酸暴露是如此普遍。”

早有研究证明，马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构将马兜铃酸在2012年列入I类致癌物质。

2013年8月初，新加坡国立癌症中心教授郑敏展等人刊发论文称，含有马兜铃酸的中草药可以引发肾部的基因突变，进而导致肾癌，并指出，马兜铃酸很有可能与肝癌存在联系。

尽管如此，此次新的研究一经发表，还是立即引发口水战。争论的焦点是，实验中的“指纹”是否确定是马兜铃酸造成的，这些突变的致癌风险有多大？

马兜铃酸“指纹”的发现，源于论文作者先前的一篇研究，2013年，通过对几十例与马兜铃酸有关的上尿路上皮细胞癌病例进行全基因组测序，发现马兜铃酸导致的突变数量很多，且突变情况特殊，某个特定基因序列的A:T到T:A突变很多，后经实验验证，也观察到大量A到T的突变，于是认为这是一个“指纹特征”，即马兜铃酸“指纹”。

北京大学中医药现代研究中心教授屠鹏飞对《财经》记者分析，该“指纹”只能说明马兜铃酸能够引起此基因突变，不能说明其他物质或因素不会引起该基因突变。

黄伟添也表示，这些突变更准确地说只是致癌风险因素，不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险尚需进一步研究。

马兜铃酸及其代谢产物与DNA的结合是非常牢固的，不会发生代谢。为此，屠鹏飞分析，“完全可以通过检测马兜铃酸与DNA的结合物，来确证其所谓的马兜铃酸引起肝癌或肾小管癌是否真的由马兜铃酸或其代谢产物引起。”

目前，该研究还没有进行此项检测。

论文研究团队成员、新加坡国立大学博士史蒂芬在接受媒体采访时称，“当然我们尚不清楚这种物质（马兜铃酸）与肝癌之间存在多大的必然性，还有待继续研究。”

CFDA对科学研究持欢迎态度，其官网文章称，“我们鼓励科学界进行研究和探讨。食品药品监管部门的职责是确保药品安全有效，我们要根据人们对药品和疾病的认识，及时调整完善监管措施，确保公众健康。”

安全性疑虑

对于药物能不能使用的基本逻辑判断是，药物对疾病治疗的有效性带来的收益是否大于药物副作用带来的损害。

国际癌症研究机构将所有马兜铃酸类物质，包括马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物，均列为I类致癌物。I类致癌物，是对人类的确定致癌物。

“马兜铃酸与肝癌的直接相关性尚无直接有力数据支撑，但马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。”CFDA新闻发言人称。

马兜铃酸的安全性在上世纪90年代初受到比利时研究者的质疑。当时，一些服用了减肥药的女性发生肾衰，而这些减肥药是含有马兜铃酸的草药。

冯思中，在台湾最大的肿瘤医院林口长庚纪念医院担任泌尿肿瘤科主任，专注肾病有关的研究与治疗。冯思中发现，在台湾，肾癌多发生在上泌尿道，包括输尿管和肾盂。新加坡国立癌症中心教授郑敏展带领的研究小组从事马兜铃酸致癌性的研究，其与冯思中在上世纪90年代于瑞典相识，当时二人在同一实验室从事与肾癌相关的研究。二人逐渐萌生想法，希望全面解读马兜铃酸引发的肾部基因突变。

有九位癌症患者参与他们的实验，结果发现，马兜铃酸可造成的损伤远远超过此前人们的预期，其引发的泌尿道上皮癌，每百万个基因可造成150个突变点，破坏力远胜紫外线引发皮肤黑色素瘤的111个和抽烟引发肺癌的8个。

同时，研究人员从这些突变中总结出了规律，马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。

因此，2013年8月末，英国药品和健康产品管理局（MHRA）在官网发布警告，提醒国民谨慎选用没有经过英国官方注册通过的中药，原因是这些中药有高含量的有害毒素。

马兜铃酸在中医药界有着特殊意义。当马兜铃酸导致肾损害事件在2003年被媒体披露后，打破了中药“没有毒副作用”的传统观念，使人们对中药毒性的认识有了一个较大的转折，医学界开始重新审视中药的安全性。

相关管理部门也意识到含有马兜铃酸的中草药的风险。自2003年以来，陆续对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施。包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；明确安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理；制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。

“含马兜铃酸的药材都有毒性，但是否能够作为药材使用，还与其含量、服用剂量和疗程有关。”屠鹏飞说。

CFDA甚至规定调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸。“细辛的根部相较于叶、茎，马兜铃酸含量较低，因此被入药的只是根部。”中国中医科学院研究员叶祖光此前接受《财经》记者采访时分析。只要有医生开具的药单，就可以在中药房购得细辛。据不完全统计，中国已批准的药物中含有细辛药材的有176种。

不少中医专家认为，一些含马兜铃酸极微量的中药，其药味在处方中含量很小，用药疗程也很短，因此其安全风险很低。

不过，临床具体的用药量难以掌握。美国斯隆-凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克·拉达尼一直关注马兜铃酸，在接受媒体采访时表示，“(马兜铃酸的)风险很高，而益处只能说并不清楚。”

含有马兜铃酸成分的中成药，目前广泛的用量，主要以治疗感冒、止咳等为主。科普作家方舟子称，“马兜铃酸药物并非救命药，只是用来‘清火’、助消化、治感冒之类，且不说是否真有这些疗效很可疑，即使真有疗效，为了‘清火’、助消化、治感冒就去冒着肾衰竭、肝癌的风险，完全得不偿失。”

评价方法、标准不确定

“所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号；有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。”10月30日CFDA官网文章称。

至此，中药安全性评价再次被提及，然而，这项工作一直是裹足难前。其中，既有中药自身原因，同时药企动力不足，也受技术不足和没有标准所限。

英国药物与保健品管理局于2013年11月21日颁布传统草药制品限售法令，即从2014年5月1日起，英国市场上的所有草药制品(包括中成药)必须通过传统草药注册方案(THR)、拥有THR标志和认证号才可继续销售。限期内未有任何一种中成药成功注册THR，这就意味着英国全面禁止中成药在英国的销售。

之所以难以成功注册，源于中成药组成成分复杂，以复方制剂居多，毒性物质基础难以明确。拿药物毒理实验为例，很多情况下，中药汤剂达到最大浓度、最大容量，仍未显示出毒性，有些虽然出现一些毒性，但却不是药物毒性，而是给药容量太多引起的物理反应，如食欲减退，胃内药物太多影响了食欲。

由于缺乏相关规范的指导，评价规范缺失，研究机构及企业在评价工作中无章可循，且不良事件的报告没有规范，重要信息缺失，难以准确进行不良反应的判别及风险因素分析。此外，还有方法学支撑薄弱、缺乏严格的质量控制意识和手段、药品安全性监测体系欠完善等问题。

2001年，在国家中医药管理局资助下，中药安全评价实验室做了含马兜铃酸中药(关木通、广防己和龙胆泻肝丸)的安全评价研究。结论是，所有含有马兜铃酸的中药材均应禁用或限用，并积极寻找代用品。然而，2005年新修订的《国家药典》禁用了广防己、青木香、关木通这三种被认为含马兜铃酸较高的药物。其余含有马兜铃酸的中药，则被列为处方药管理，希望借此来减少或规范含马兜铃酸的药物的使用。

此后，甘肃定西市人民医院肾内科工作人员李玉霞发表的论文显示，2004年－2008年间对药房的用药量统计，含马兜铃酸药物的使用量在逐年增加。

目前尚未有研究表明，将马兜铃酸限制在怎样的范围内，可以防止肾损伤的发生。研究者们也未找到方法，治愈马兜铃酸造成的基因损伤。“基因的损伤很难修复，在这种情况下，禁用应该是最好的办法。”冯思中曾对《财经》记者说。

CFDA新闻发言人称，我国自2003年以来采取一系列风险控制措施，马兜铃酸肾损害病例数量已大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。同时也提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。

经这一轮马兜铃酸论战，CFDA新闻发言人称，将开展相关药材和中成药使用的流行病学调查，有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估，研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。

（许竞对此文亦有贡献）